常识ARD-2585 —— 一种可利用且有效的雄激素受体降解剂

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转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)仍然法治愈并且致命。虽然雄激素受体拮抗剂，比如恩杂鲁胺、阿帕他胺,达洛鲁胺等可以有效治疗mCRPC，但是，这些AR（雄激素受体）拮抗剂治疗的患者比较终会产生耐药性。在大多数对AR拮抗剂耐药的肿瘤中，AR信号继续发挥作用并驱动肿瘤生长和进展。?AR拮抗剂的一些主要耐药机制包括AR基因扩增和突变以及AR变体的表达。因此，我们迫切需要新的治疗策略来有效靶向抗AR拮抗剂的肿瘤中的AR信号传导。为了便于用户有更好的体验，药物创新发现平台在产品上做了很多的升级尝试，结果也是非常的好，市场表现也趋于良好状态。水木未来自建了新一代药物创新发现平台。https://www.shuimubio.com

经过了对基于PROTAC的AR降解剂的一系列合成和评估，这是一种双功能小分子是由AR蛋白结合的AR配体和与E3连接酶复合物结合并通过接头连接在一起的配体组成，科学家们发现了ARD-2585，如下图所示，可有效降低VCaP（前列腺癌细胞）肿瘤组织中的AR蛋白，是一种有效的、口服生物可利用且有效的AR降解剂。



为了进一步研究?ARD-2585，科学家们评估了它在五种不同物种中的（人类、小鼠、大鼠、狗和猴子）血浆稳定性。血浆稳定性由上海美迪西测定，将测试化合物溶解在DMSO中至终浓度为10mM，然后在01MKMg缓冲液中稀释至10μM。将90?μL在37°C下预热的血浆添加到96孔板的孔中，然后用10?μL的10?μM测试化合物对它们进行加标，以使测试化合物的比较终浓度达到1?μM，验结果显示ARD-2585在所有5种物种中均具有出色的血浆稳定性。因此，结合验数据ARD-2585是一种可利用且有效的雄激素受体降解剂。





参考文献：

[1]IrfanAsangani,etalUsingbiochemistryandbiophysicstoextinguishandrogenreceptorsignalinginprostatecancerJBiolChem2022Jan-Jun;296:100240doi:101074jbcREV120222411

[2]WeiguoXiang,etalDiscoveryofARD-2585asanExceptionallyPotentandOrallyActivePROTACDegraderofAndrogenReceptorfortheTreatmentofAdvancedProstateCancerJMedChemAuthormanuscript;availableinPMC2022Feb18Publishedinfinaleditedformas:JMedChem2022Sep23;64(18):13487–13509Publishedonline2022Sep2doi:101021acsjmedchem1c00900