常识两种新化合物TOP5300和TOP5668

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在正常的卵巢周期中，促卵泡激素（FSH）由垂体分泌，并通过与颗粒细胞上表达的蛋白偶联受体结合来刺激卵巢卵泡成熟。受体结合触发反应，向女性下丘脑和垂体提供正反馈信号，使卵泡排卵准备就绪。口服活性卵泡刺激素受体变构激动剂将为超过1600万不孕育的育龄妇女提供治疗。据药物创新发现平台行业资深人士表示，其发展还会处于很好的态势。水木未来自建了新一代药物创新发现平台。https://www.shuimubio.com

科学家们提出了TOP5300和TOP5668并在标准ADME中评估了TOP5300，上海美迪西协助包括化合物的细胞色素P450抑制，清除和药代动力学特征。对大鼠和狗作为第二个物种进行了理学评估。将TOP5300悬浮在05%CMC-Na中，并施用14天，雄性（2176至3234克）和雌性斯普拉格道利大鼠（1708至2116克），单独饲养在不锈钢丝型笼子中，随意提供食物和水。动物经口服强饲法给予载体或30、100、300和1，000mgkg，持续14天。每个治疗组有n=3只动物性别。使用单独的动物组（n=6性别剂量）进行代动力学（TK）分析。



验结果如上图所示，TOP5300和TOP5668的固有代谢清除在大鼠、人类和狗肝脏微粒体中足够稳定，在从猴子肝脏微粒体中获得的微粒体中比较不稳定。TOP5300和TOP5668都不能抑制高达10μM的细胞色素P450酶(52%的对照物)，也没有对CYP3A4的时间依赖性抑制。这些结果表明，长期暴露于TOP5300或TOP5668不会导致酶的累积抑制。在大鼠体内，TOP5300(20%)的口服生物利用度高于TOP5668(5%)。另一方面，在小鼠中，这两种化合物的作用相似。





参考文献：

[1]SelvaNataraja,etalDiscoveryandPreclinicalDevelopmentofOrallyActiveSmallMoleculesthatExhibitHighlySelectiveFollicleStimulatingHormoneReceptorAgonismFrontPharmacol2022;11:602593Publishedonline2022Jan14doi:103389fphar2022602593

[2]OHeikinheimo,etalInhibitionofovulationbyprogestinanalogs(agonistsvsantagonists):preliminaryedencefordifferentsitesandmechanismsofactionsComparativeStudyContraception1996Jan;53(1):55-64doi:1010160010-7824(95)00255-3